Все три члена Run D.M.C. были давними школьными друзьями. А началось всё того, что Russell Simmons (который в начале 80-ых годов создал хип-хоп компанию "Rush Productions") брат одного из участников группы по имени Run (настоящее имя Joseph Simmons, родился 14 ноября 1964 года) в середине 80-ых годов создал совместно с Риком Рубином (Rick Rubin) один из самых первых хип-хоп лейблов под названием "Def Jam". После чего Расселл одобрил решение своего брата и его друга D.M.C. (настоящее имя Darryl McDaniel, родился 31 мая 1964 года), сформировать рэп дуэт. После того, как они окончили среднюю школу, в 1982 году, к ним присоединился их друг Jam Master Jay (настоящее имя Jason Mizell, родился 21 января 1965 года), в качестве ди-джея.

В 1983 году, Run D.M.C. выпускают свой первый сингл "It's Like That" / "Sucker M.C.'s" на "Profile Records". Звучание сингла было не похоже ни на одну рэп композицию того времени, с быстрыми битами и мощным, грамотным, смелым вокалом. Их исполнение было чем-то новым, отличающимся от всех остальных, например они часто заканчивали рифмы друг друга, что до них никто не использовал. После выпуска синглов "It's Like That" / "Sucker M.C.'s" - эре старого школьного рэпа пришёл конец. Конечно Run D.M.C. обычно считаются старой школой в соответствии с сегодняшними понятиями, но в 1983 году, когда этот сингл был выпущен, они сильно отличались от рэпа того времени. Им не нужны были музыканты, для работы в студии или на сцене, это им заменял Jam Master Jay, поддерживающий их в этом плане полностью. Сингл "It's Like That" вошёл в двадцатку лучших, так же, как и второй сингл группы, "Hard Times" / "Jam Master Jay". В начале 1984 года выходят ещё два хитовых сингла под названием "Rock Box" и "30 Days".

К моменту выхода их второго альбома под названием "King Of Rock", который вышел в 1985 году, Run D.M.C. стали самыми популярными и влиятельными рэпперами в Америке. Название альбома говорило само за себя, группа сломала барьеры между рок-н-роллом и рэпом, читая свои рифмы под звуки тяжёлого металла или под быстрые биты барабана. Помимо выпуска "King Of Rock" в 1985 году, группа также появилась в рэп фильме "Krush Groove", в котором также снялись Kurtis Blow, Beastie Boys и Fat Boys.

Смесь рока и рэпа врывается в мейнстрим с их третьим альбомом 1986 года "Raising Hell". Альбому предшествовал сингл "My Adidas", который подготовил почву для одного из самых успешных хитов группы под названием "Walk This Way", исполненный совместно с Aerosmith. Композиция "Walk This Way" была первой хип-хоп композицией, в которой присутствовали и рокеры и рэпперы. Вслед за успехом "Walk This Way", альбом стал первым рэп альбомом, который достиг первого места в R&B чартах, и стал платиновым. Также Run D.M.C. были первыми рэпперами, которых транслировали на MTV. Они были первыми рэпперами достигшие мейнстрима. Альбом "Raising Hell" также включал в себя такие хитовые синглы как: "You Be Illin'" и "It's Tricky".

В 1987 году было потрачено много времени на альбом "Tougher Than Leather", продолжение альбома "Raising Hell". "Tougher Than Leather" сопровождался фильмом под одноимённым названием. Фильм был пародией на чёрные фильмы (blaxploitation) 70-ых годов. Хотя Run D.M.C. были на пике своей популярности, к моменту выхода этого проекта мир рэп музыки сильно изменился. Большая часть хип-хоп аудитории желала слушать хардкор-политических рэпперов, таких как Public Enemy. Вследствие чего, фильм попросту был не замечен, а альбом стал всего лишь платиновым.

Спустя два года после "Tougher Than Leather", Run D.M.C. возвращаются с альбомом "Back From Hell", который стал их первым НЕ платиновым альбомом. После выпуска альбома у двух членов группы возникают проблемы, у Данилса проблемы с алкоголем, а Саймонса обвинили в насилии. После того, как Данилс завязал с алкоголем, и обвинения против Саймонса были сняты, оба рэппера обратились к христианству, рекламируя своё религиозное преобразование на альбоме 1993 года, под названием "Down With The King". Записанный и спродюсированный совместно с такими личностями как: Public Enemy, EPMD, Naughty By Nature, A Tribe Called Quest, Neneh Cherry, Pete Rock и KRS-One. "Down With The King" стал возвращением Run D.M.C. Заглавный трек вошёл в десятку лучших, а альбом достиг золотого статуса. Хотя теперь они уже не считались хип-хоп новаторами, успех "Down With The King" доказал, что Run D.M.C. все еще уважают.

После длинной студийной паузы, трио вернулось в начале 2000 года с альбомом "Crown Royal". В записи которого, принимало большое количество известных персонажей, таких как: Nas, Everlast из группы House Of Pain, Prodigy из группы Mobb Deep, Fred Durst из группы Limp Bizkit, Jermaine Dupri, Kid Rock, Fat Joe, Method Man и другие.

В октябре 2002 года в Нью-Йорке был застрелен Jam Master Jay. RIP JMJ.